круглосуточно
+7 495 604-10-10
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .
  • .

Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой - инверсией возрастной <пирамиды>, что связано с увеличением продолжительности жизни. Если возраст в 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного - 44%, преме-нопаузального - 7%, а постменопаузального - 33% (Напеу Н., 1986). То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ, в большинстве стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. В 1990 году 467 миллионов женщин находились в периоде постменопаузы. В ближайшие годы эта цифра возрастет и к 2030 году достигнет 1,2 млрд. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, урогенитальные расстройства, а также повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин в пери- и постменопаузальном периоде.

Климактерий (от греч. climacter - ступень лестницы) - это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий -это ступень, это фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.

В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы:

  1. пременопауза;
  2. постменопауза, которые разделены менопаузой.
Пременопауза - это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически - снижением фертильности. А клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 лет до 10 лет.

Менопауза - это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно - через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы - около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1-2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.

Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Различают раннюю - (3-5 лет) и позднюю постменопаузу.

В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза - это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов -17-бета-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17-бета-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов.

Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.

В организме происходят следующие патофизиологические процессы:

1. Развивается состояние, близкое к гипергонадо-тропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ - приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40-50% от максимальных значений постменопау-зального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормональная терапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.

2. Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.

Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки-мишени и связывание там (по правилу <ключ и замок>) с соответствующими рецепторами -макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желёз, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.

Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5-20 мкг/сут) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.

3. Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.

4. Снижается концентрация кальцитонина - гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафол-ликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.

5. Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его <невостребованность> в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Эндокринные критерии наступления климактерия:

  1. увеличение уровня ФСГ (>20-30 мМЕ/л);
  2. увеличение уровня ЛГ;
  3. снижение уровня эстрадиола <100 пмоль/л;
  4. снижение содержания ингибина;
  5. снижение индекса эстрадиол/эстрон (<1);
  6. увеличение соотношения андроген/эстроген.
При дефиците половых гормонов могут возникать так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени возникновения их принято делить на три группы:

1 группа - ранние симптомы:

Вазомоторные:

  • Приливы жара;
  • Потливость;
  • Сердцебиение;
  • Гипертензия;
  • Головные боли.

Психоэмоциональные:

  • Бессонница;
  • Депрессия;
  • Раздражительность;
  • Ослабление памяти;
  • Снижение либидо.

2 группа - средневременные симптомы:

Урогенитальные нарушения:

  • Сухость;
  • Зуд и жжение во влагалище;
  • Боли при половом сношении;
  • Уретральный синдром;
  • Цисталгии;
  • Недержание мочи.

Трофические изменения кожи:

  • Сухость;
  • Морщины;
  • Ломкость ногтей;
  • Сухость и выпадение волос.

3 группа - поздние обменные нарушения:

Сердечно-сосудистые заболевания.
Остеопороз.

Климактерию приписывают симптомы, затрагивающие большинство систем организма, а наиболее манифестные его клинические проявления объединяются понятием <климактерический синдром> (КС). В зарубежной литературе ему соответствует <менопаузальный синдром>, включающий в себя вазомоторные и психоэмоциональные расстройства. Почти у половины женщин КС имеет тяжелое, а у каждой третьей - среднетяжелое течение. Более легкое и менее продолжительное течение КС встречается, как правило, у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими соматическими заболеваниями и психосоматическими расстройствами КС протекает атипично, имеет тенденцию к продолжительному течению. Вегетоневротические проявления чаще всего носят характер кризов, существенно нарушая общее состояние здоровья женщины на длительное время, а иногда служат причиной экстренной госпитализации.

Известно, что до наступления менопаузы женщины реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) по сравнению с мужчинами. С возрастом частота ССЗ у женщин и мужчин уравнивается, а затем и превышает таковую у мужчин. В постменопаузе ССЗ являются основной причиной смертности женщин в развитых странах мира. Каждая вторая женщина умирает от ИБС или инсульта. В России уровень смертности от ССЗ у женщин составляет 63%. 50% женщин в возрасте 55-60 лет страдают от урогенитальных расстройств, а к 70 годам, 40% женщин имеют не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом.

В настоящее время все больше внимания начинает уделяться изучению зависимости между уровнем половых стероидных гормонов и состоянием психики и когнитивных функций. Когнитивные функции представляют собой процессы и действия, связанные с приобретением и сохранением знаний. Известно, что эстрогены усиливают мозговое кровообращение у женщин в постменопаузе. Более того, в тканях мозга присутствуют как эстроген-, так и прогестерон-рецепторы. Существуют свидетельства, что эстрогены способны препятствовать развитию альцгеймероподобной деменции.

Таким образом, на фоне снижения и <выключения> функции яичников возникает целая гамма расстройств. Поэтому женщины с симптомами дефицита эстрогенов чаще обращаются к гинекологу, терапевту-кардиологу, невропатологу, психиатру, урологу. В связи с этим имеется необходимость в согласовании единой тактики ведения больных с климактерическими расстройствами.

Патогенетически обоснованным лечением и профилактикой постменопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Задачи лечения - устранение ранних и поздних осложнений, связанных с прекращением функции яичников. Исходя из задач, возможны следующие варианты ЗГТ:

1) кратковременная, направленная на ликвидацию ранних симптомов недостаточности яичников, таких как вазомоторные и психоэмоциональные. Длительность такого лечения 3-6 месяцев, лечение можно повторять.

2) длительная (защитная) терапия направлена на профилактику средневременных симптомов и поздних метаболических нарушений, а также болезни Альцгеймера. В этом случае необходима многолетняя ЗГТ, так как, например, только более чем через год от его начала возможно восстановление 10-25% коллагена кожи, до 5-8% - костной массы.

Большинство полезных эффектов ЗГТ обусловлено действием натуральных эстрогенов, к которым относится эстрадиол валерат, 17-бета-эстрадиол и приближенные к ним по эффектам конъюгированные эквин-эстрогены. Обязательное включение гестагенного компонента в состав препаратов для ЗГТ у женщин с интактной маткой обусловлено его защитным влиянием на эндометрий путем уменьшения количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, подавления митоза и децидуальной трансформации эндометрия. Прогестерон и синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), способствуют связыванию ИФР-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий. Все эти свойства определили предназначение прогестерона и синтетических прогестинов для профилактики эстроген-индуцируемой пролиферации эндометрия и значительного снижения риска развития рака эндометрия.

Принципы гормонопрофилактики и гормонотерапии в климактерии:

  1. Типы - натуральные эстрогены или их аналоги (17-бета-эстрадиол, эстрадиол валерат, конъюгированные эквин-эстрогены).
  2. Дозы эстрогенов соответствуют уровню их в ранней фазе пролиферации.
  3. Прерывистые курсы.
  4. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.
  5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии 5-7 лет для профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта.
При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:
  1. фазу климактерия: перименопауза или постменопауза;
  2. интактная матка или отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).
При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:
  • в перименопаузе назначаются 2-х фазные или 3-х фазные препараты;
  • в постменопаузе назначаются комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме.
У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме.

Огромный интерес на сегодняшний день представляет появление нового монофазного комбинированного препарата Паузогест для лечения пациенток в постменопаузе. Паузогест - это препарат выбора для длительного лечения женщин, находящихся дольше года в постменопаузе и предпочитающих ЗГТ без периодических кровотечений. Паузогест представляет собой комбинацию эстрогена и прогестерона. Одна таблетка Паузогеста содержит 2 мг эстрадиола (2,07 мг в виде эстра-диола гемигидрата) и 1 мг норэтистерона ацетата. Препарат выпускается в упаковке - 1 или 3 блистера по 28 таблеток. Таблетки покрыты плёночной оболочкой. Суточная доза составляет 1 таблетку и принимается ежедневно в непрерывном режиме. Препарат восполняет недостаток женских половых гормонов в период постменопаузы. Паузогест купирует вегето-сосудистые, психоэмоциональные и другие климактерические эстроген-зависимые симптомы в период постменопаузы, предотвращает снижение костной массы и остеопороз. Сочетание эстрогена с прогестагеном позволяет защитить эндометрий от гиперплазии и одновременно препятствовать нежелательным кровотечениям. Активные вещества препарата хорошо всасываются при приеме внутрь и активно метаболизируются в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень.

Аналогично эндогенному эстрадиолу экзогенный эстрадиол гемигидрат, входящий в состав Паузогеста, воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе и на другие органы. Он стимулирует минерализацию костной ткани. Прием эстрадиола гемигидрата один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится полностью в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде метаболитов и, частично, в неизменённом виде.

Исследования последних лет показали, что роль гестагенного компонента в ЗГТ не сводится лишь к защите эндометрия. Гестагены могут ослаблять или усиливать некоторые эффекты эстрадиола, например, в отношении сердечно-сосудистой и костной системы, а также обладают собственными биологическими эффектами, в частности, психотропным действием. Побочные эффекты и переносимость препарата для ЗГТ также в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Особенно важны свойства гестагенного компонента в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку длительность приема и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при циклических схемах.

Норэтистерон ацетат, входящий в состав Паузогеста, относится к производным тестостерона (С19-гестагены). Помимо общего свойства производных С21-гестагенов и С19-гестагенов вызывать трансформацию эндометрия, норэтистерон ацетат обладает различными дополнительными <характеристиками>, определяющими их использование в терапевтической практике. Он оказывает выраженный антиэстрогенный эффект, снижая концентрацию эстрогенных рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне (). С другой стороны, умеренно выраженная мине-ралокортикоидная активность норэтистерон ацетата может успешно использоваться при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная - как для достижения позитивного анаболического эффекта, так и для восполнения андрогенного дефицита в менопаузе, приводящего к снижению сексуального влечения.

Ряд нежелательных эффектов норэтистерона ацетата проявляется при его прохождении через печень и, вероятнее всего, обусловлен наличием той же остаточной анд-рогенной активности. Перорапьное применение норэтистерон ацетата препятствует эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени и поэтому уменьшает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, а также ухудшает толерантность к глюкозе и способствует повышению уровня инсулина в крови.

Норэтистерон ацетат хорошо всасывается при приёме внутрь. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении эстрадиола гемигидрата характеристики норэтистерон ацетата не изменяются.

Таким образом, препарат Паузогест положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Клинические данные свидетельствуют о том, что Паузогест уменьшает разрушение костной ткани, является профилактикой потери костной массы в постменопаузе снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом норэтистерон ацетата. Это сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне приема Паузогеста в монофазном режиме не наблюдаются маточные кровотечения, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При продолжительном приеме препарата Паузогест (менее 5 лет) не увеличивается риск развития рака молочной железы. Препарат хорошо переносится. Среди побочных эффектов отмечается нагруба-ние молочных желёз, легкая тошнота, редко - головная боль, периферические отёки.

Таким образом, результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что арсенал средств для ЗГТ в постменопаузе пополнился еще одним достойным препаратом, обладающий высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью, приемлемостью и удобством в применении.

На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ, опытом применения препаратов для ЗГТ, свидетельствующим о заметном преобладании преимуществ над риском ЗГТ, хорошими диагностическими возможностями, что позволяет отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения.

Хотя налицо все данные, свидетельствующие о положительном влиянии приема ЗГТ на здоровье, в целом риск и преимущества данной терапии, по мнению многих авторов, можно считать сопоставимыми. Во многих случаях преимущества длительного приема ЗГТ будут преобладать над риском, в других - возможный риск перевесит преимущества. Поэтому применение ЗГТ должно соответствовать потребностям и запросам конкретного больного. При подборе препарата для ЗГТ необходимо учитывать все параметры состояния здоровья пациентки для обеспечения наилучшего результата лечения. Комплексный и дифференцированный подход к назначению ЗГТ, а также знания об особенностях и свойствах компонентов, входящих в состав большинства препаратов, позволят избежать возможных нежелательных последствий и побочных эффектов и приведут к успешному достижению намеченных целей.

Надо помнить, что использование ЗГТ - не пролонгирование жизни, а улучшение её качества, которое может снижаться под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита. А своевременное решение проблем климактерия - это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствия, сохранению работоспособности и улучшению качества жизни всё увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот "осенний" период.